Le PD-1 (Programmed cell Death protein 1 ou du CD279, cluster de différenciation 279  est exprimé à la surface des lymphocytes T activés. Son ligand le PDL-1 est exprimé à la surface des cellules tumorales. L’inhibition de la liaison entre le PD 1 et son ligand PD-L1 permet au système immunitaire d’être activé et d’éliminer les cellules tumorales. Dans le lymphome de Hodgkin classique, des altérations du chromosome 9q24.1 induisent la surexpression de PD-L1 rendant l’activité d’un inhibiteur prometteuse.

Les premiers résultats de Phase IB-II avec Nivolumab, inhibiteur de PD-1, présentés à l’ASH 2014 (#289) et la publication par Ansell SM et al. dans le New England Journal of Medecine en Janvier 2015 montraient, sur 23 patients, un taux de réponse de 87 % dont 17 % de réponses complètes. La PFS atteignait 86% à 24 semaines chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin résistants et/ou réfractaires au Brentuximab Vedotin et en rechute après une autogreffe. La réponse est rapide (60 % en 8 semaines). Les effets indésirables ont été fréquents (96 % des patients) mais peu sévères. Les toxicités portent sur les effets immunologiques de cette nouvelle classe de médicament.

La deuxième étude de Younes et al. a permis d’obtenir une AMM très rapidement.

Un second inhibiteur de PD-1, le pembrolizumab, a montré des résultats tout aussi intéressants. Avec une étude de Phase II ayant inclus 31 patients multitraités, le taux de réponse atteint 64 % dont 17 % de réponses complètes.

L’AMM du nivolumab a été obtenue le 21/11/2016. Il a été disponible sous le statut d’ATU de Janvier à Septembre 2015.

L’AMM du pembrolizumab a été accordée en mai 2017.

NIVOLUMAB (OPDIVO®) PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA®)
Traitement des adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue et un traitement par Brentuximab vedotin Traitement en monothérapie du lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire chez le patient adulte,  après échec d’une greffe de cellule autologue et un traitement par  brentuximab vedotin, ou qui n’est pas éligible à une greffe et n’a pas  répondu à un traitement par brentuximab vedotin

 

Le nivolumab se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion. Le schéma d’administration est de 3 mg/kg tous les 15 jours.

Le pembrolizumab se présente aussi sous forme de solution à diluer pour perfusion mais le schéma d’administration est de 2 mg/kg toutes les 3 semaines  (ou en doses arrondie :  200 mg ) en perfusion de 30 minutes.

La HAS a rendu en avril 2015 un avis pour le nivolumab avec un SMR jugé important mais avec un ASMR de niveau V  en raison des données d’efficacité très limitées issues de la phase II non comparative (malgré un taux de réponse objective proche de 70%) et d’autres possibilités thérapeutiques, dont l’allogreffe, dans cette situation.

Cette ASMR de niveau V n’a pas permis l’inscription de cette indication sur les la liste des médicaments /indications financés en sus du GHS. Le coût du traitement par nivolumab est donc inclus dans le prix du GHS entrainant des disparités de prise en charge en fonctions des décisions locales.

L’évaluation de la HAS pour le pembrolizumab est en cours.

Si la stratégie thérapeutique envisage une allogreffe, la prescription du nivolumab doit se faire en considérant le nombre plus élevé de GVH : l’existence de ce sur risque potentiel justifie la mise en place du traitement pas nivolumab uniquement dans le cadre des RCP en présence de médecins hématologues spécialisés dans les allogreffes.

 

Sources et informations complémentaires :

Résumés des caractéristiques du produit et notice d’information (ANSM)

Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I et al. PD-1 blockade with Nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma N Engl J Med. 2015;372(4):311-9.

Younes A, Santoro A, Shipp M et al  Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem cell transplantton and brentuximab vedotin : Lancet Oncol. 2016  sept 17 : 1283-94

Chen R, , Zinzani PL, Fanale MA1, Armand P et al. ; KEYNOTE-087 –  Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017 Jul 1;35(19):2125-2132.

Armand P, Shipp MA, Ribrag V et al. . Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure.  J Clin Oncol. 2016 Jun 27.