Immunothérapie des lymphomes

Chaque jour, notre organisme produit des cellules cancéreuses, porteuses de récepteurs qui permettent de les différencier des cellules normales. La vigilance de notre système immunitaire permet d’en éviter le développement. En effet, les lymphocytes T et NK ont la capacité de les reconnaître et les détruire.

Dans le processus de développement des cancers, ce mécanisme de défense est dépassé car les cellules cancéreuses sont capables :

  • soit de masquer les récepteurs à leur surface
  • soit de bloquer l’action des cellules chargées de les détruire

L’immunothérapie repose sur différents principes et modes d’action :

  • stimuler les lymphocytes T pour accroitre leur activité : Interféron (traitement abandonné)
  • démasquer les récepteurs des cellules cancéreuses : inhibiteur de PD1 et PDL1
  • agir directement sur des récepteurs à la surface des cellules cancéreuses : anticorps monoclonaux
De nombreux récepteurs plus ou moins spécifiques des cellules cancéreuses (dont les antigènes de surface) ont été identifiés ce qui a permis de développer de nouveaux médicaments.

Les anticorps monoclonaux sont dirigés vers ces antigènes de surface spécifiques comme le CD 20 ou le CD 30 pour les molécules actuellement commercialisées. Ils agissent :

  • soit directement pour détruire la cellule cancéreuse (anticorps anti CD 20)
  • soit comme vecteur pour amener au niveau de la cellule une molécule cytotoxique (anticorps anti CD30 couplé à Auristatine) ou un isotope radioactif (anticorps anti CD20 couplé à l’Yttrium 90 ou l’Iode 131)

De nouveaux anticorps sont en cours de développement dirigés vers d’autres cibles (CD 22 – CD 19 – CD 25…)

Les différentes molécules ayant obtenu une AMM et actuellement disponibles sont destinées au traitement

  • des lymphomes B indolents comme agressifs et de la leucémie lymphoïde chronique (Rituximab – Ofatumumab – Obinutuzumab – Y90 Ibritumomab Tiuxetan)
  • du lymphome de Hodgkin (Brentuximab Vedotin)

Ils peuvent être utilisés seul ou en association avec une chimiothérapie.

Lymphome folliculaire Lymphomes à grandes cellules B Lymphome de Hodgkin Leucémie lymphoïde chronique
Rituximab Rituximab Brentuximab vedotin Obinutuzumab
Obinutuzumab
Y90 Ibritumomab Tiuxetan

 

Applications

                Soins courants : Rituximab et exemples

Le Rituximab est le  premier anticorps monoclonal développé dans le traitement des lymphomes B exprimant le CD20 + dès la fin des années 90.

Initialement utilisé en perfusion intra veineuse assez longue (4heures) et seulement en monothérapie dans les rechutes des lymphomes folliculaires, il a très vite démontré une efficacité dans de nombreuses situations et amélioré la survie des patients :

  • Lymphomes diffus à grandes cellules B : l’ajout du Rituximab au CHOP a permis d’augmenter la survie sans rechute à 5 ans de près de 17% dans l’essai thérapeutique GELA LNH 98-5. 1  
  • Lymphome folliculaire : le traitement de maintenance par Rituximab administré tous les 2 mois pendant 2 ans après chimiothérapie double la médiane du temps avant rechute dans l’essai thérapeutique PRIMA. 2

Le protocole Rituximab-CHOP est devenu un traitement de référence pour plusieurs lymphomes B exprimant le CD20 et le Rituximab est indiqué pour le traitement d’entretien des lymphomes folliculaires. Dans la pratique courante, le Rituximab est administré en perfusion intra veineuse de 90 mn, en l’absence de réaction lors de la 1ère perfusion. Plus récemment, dans certaines indications, une nouvelle forme a été développée et l’administration peut désormais se faire par une courte injection sous cutanée de 5 à 10 min.

                Recherche clinique – essais thérapeutiques : exemple inhibiteurs de PD1

De nouvelles molécules sont en cours de développement dans les lymphomes.
Les plus récentes sont les inhibiteurs de PD1 (Nivolumab). Ce dernier a déjà une AMM dans le traitement des carcinomes bronchiques et des mélanomes.

Plusieurs essais thérapeutiques ont déjà montré des résultats très prometteurs pour les patients atteints de lymphomes de Hodgkin réfractaire ou en rechute après intensification thérapeutique avec autogreffe,  mais également dans certaines formes de lymphome indolents (folliculaires). Des essais thérapeutiques sont en cours avec ces molécules seules ou en association.

1 Coiffier B, Lepage E, Brière J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002 Jan 24;346(4):235-42.

2 Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA) : a phase 3, randomized controlled trial. Lancet 2011 Jan 1;377(9759):42-51.

AMM : autorisation de mise sur le marché

CD : cluster de différenciation, antigènes exprimés par les populations cellulaires du système immunitaire qui déterminent le type cellulaire et leurs fonctions. Les CD ont des marqueurs des surfaces cellulaires reconnus par des jeux spécifiques d’anticorps.

CHOP: cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone

LLC : leucémie lymphoïde chronique

NK : natural killer, cellule tueuse

PD1 : programmed cell death 1, protéine de mort cellulaire programmée est une protéine de surface cellulaire exprimée notamment à la surface des lymphocytes T activés.

PDL1 : ligand de la protéine PD1, exprimé par les cellules tumorales.

Les anticorps monoclonaux inhibiteurs de PD1, développés pour traiter le cancer, se fixent et bloquent le récepteur PD1, et empêchent la reconnaissance de la tumeur par le système immunitaire du patient.