Innovations thérapeutiques

Les innovations thérapeutiques dans le traitement des hémopathies ne concernent pas seulement les anticorps monoclonaux. De nombreuses molécules sont en développement. Toutes présentent des mécanismes d’action originaux, résultant des découvertes sur les différentes cibles de l’oncogénèse. Une fois fixées sur leur cible, elles inhibent les signaux intracellulaires.

Le tableau regroupe les produits les plus avancés dans leur développement, leur cible et les indications potentielles.

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Cellules CAR-T

Une nouvelle classe d’immunothérapie, les cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor ), utilise des cellules T génétiquement modifiées pour exprimer à leur surface membranaire un récepteur antigénique chimérique. Les premiers médicaments commercialisés ciblent le CD 19, antigène présent sur la plupart des cellules B, et sont donc indiqués dans le traitement des LAL et des LNH, pour des maladies en rechute ou réfractaires.

Les cellules transformées sont des lymphocytes T. Les CARs sont des récepteurs avec un domaine extracellulaire spécifique de la reconnaissance avec l’antigène cible (chaine protéique issue de la part variable d’une chaine lourde et une chaine légère) et un domaine intracellulaire comportant le récepteur des lymphocytes T et des molécules de co-stimulation. Les cellules porteuses du CAR ne sont pas liées au Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) pour leur reconnaissance antigénique. Le gène codant pour le CAR est introduit dans la cellule à l’aide d’un vecteur. Ces médicaments sont classés en « médicaments de thérapie innovante » ou MTI et plus spécifiquement en thérapie génique.

Ces cellules modifiées doivent faire l’objet d’une expansion in vitro. Cette phase de production dure de 2 à 3 semaines. Elles sont actuellement autologues.

Depuis Juillet 2018, l’Agence européenne a autorisé deux médicaments de troisième génération dans le traitement d’hémopathies. Le   tisagenlecleucel ou KYMRIAH® du laboratoire NOVARTIS et l’axicabtagene ciloleucel ou YESCARTA® du laboratoire GILEAD. D’autres laboratoires développent d’autres CAR T cells, soit avec la même cible mais des constructions différentes, soit des cibles différentes. Ils sont indiqués dans :

KYMRIAH® Traitement de la LAL B réfractaire ou après 2 rechutes ou plus chez l’enfant et l’adulte de 25 ans et moins. Traitement du LNH B diffus à grandes cellules de l’adulte en rechute ou réfractaire
YESCARTA® Traitement du LNH B agressif de l’adulte en rechute ou réfractaire après 2 lignes de traitement
– diffus à grandes cellules
– transformation LNH folliculaire
– Médiastinal primaire à grandes cellules

 

Ils sont disponibles en France dans le cadre d’une ATU de cohorte, mais que dans un nombre limité de centres autorisés (ou en cours d’autorisation) à l’administration de ces médicaments. En effet, ces médicaments nécessitent une organisation très spécifique tant du point de vue logistique (aphérèse,  traitement des cellules prélevées avec exportation pour transformation et expansion puis retour du médicament avec stockage dans des cuves à azote liquide) que clinique (service prenant en charge le patient autorisé à pratiquer des greffes et une réanimation pouvant prendre en charge des syndromes de relargage des cytokines). La procédure d’administration et de gestion des CART cells nécessite des moyens équivalents à ceux d’une greffe.

Les résultats cliniques des phases I et II des deux médicaments disponibles dans le traitement des LNH en rechute et réfractaires sont très intéressants avec un taux de réponse objective  de 60 à 80 % et des réponses complètes dans près de 40 à 60 % des cas, en fonction des études et des types de lymphomes. Un patient sur 2 est encore en vie à 24 mois.

Les effets indésirables sont importants et nécessitent une organisation clinique spécialisée avec un recours dans certaines situations au service de réanimation. Ils concernent des syndromes de relargage de cytokines avec fièvre, hypotension… qui peuvent être très sévères. Ils sont pris en charge par des perfusions de médicaments antagonistes de ces cytokines. La deuxième toxicité observée est une toxicité neurologique réversible. Enfin, les patients sont le plus souvent traités ensuite par des immunoglobulines polyvalentes afin de corriger le déficit en immunoglobulines provoqué par l’injection des CART cells.

Références

Neelapu SS et al.  Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017 Dec 28;377(26):2531-44.
Schuster SJ et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Lymphomas. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2545-54.
Brudno JN and Kochenderfer JN.  Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma.  Nat Rev Clin Oncol 2018 jan;15(1):31–46.
RCP Kymriah®
https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/c5aed06488a66e3c9cd5251065044d3c.pdf
RCP Yescarta®
https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/d75fc170d2ebe86d721cb0c680878125.pdf