Questions d’actualité

Références TraitementsRésultatsSuivip
HD12
Borchmann 2011
8 x BEACOPP renforcé ± RTFFTF : 86,4%
OS : 92
5 ansNS
4 x BEACOPP renforcé + 4 x BEACOPP standard ± RTFFTF : 84,8%
OS : 90,3
5 ansNS
HD2000 GISL
Federico 2009
6 x ABVD*PFS 68%
OS 84%
5 ansP=0.038
NS
4 x BEACOPP renforcé
+ 2 x BEACOPP standard*
PFS 81%
OS 92%
5 ansP=0.038
NS
6 x CEC*PFS 78%
OS 91%
5 ansNS
NS

*RT 30-36 Gy site initial volumineux, ou réponse lente ou réponse partielle

Références TraitementsRésultatsSuivip
Avidgor 20102 BEACOPP renforcéPFS : 87%4 ansP = 0,01
Si TEP négative 4 x ABVD
2 BEACOPP renforcéPFS : 53%4 ans
Si TEP positive : traitement de 2ème ligne
Viviani 20116-8 x ABVD*FFP 73%7 ansP = 0,004
FF2P 82%P = 0,12
OS 84%P = 0,39
4 x BEACOPP renforcéFFP 85%7 ansP = 0,004
+ 4 x BEACOPP standardFF2P 88%P = 0,12
OS 89%P = 0,39

*6 cycles si RC (rémission complète) après C4. 8 cycles si réponse partielle après C4

Références

Borchmann et al. J Clin Oncol 2011; 29, 4234-4242
Federico M et al. J Clin Oncol 2009;27:805-811,
Avigdor A, et al. Annals of Oncology 2010;21:126-32,
Viviani S et al. N Engl J Med 2011;365:203-12

Ces patients ont  une survie sans progression à 5 ans de 88.9% et une survie globale non inférieure à celle du BEACOPPesc (+ 4 cycles, SSP à 5 ans 86.2%) et une moindre toxicité immédiate du traitement. Le bénéfice en termes de toxicité tardive reste à évaluer mais d’ores et déjà le nombre de grossesses observées dans le bras TEP guidé dont 84% des patientes reçoivent de l’ABVD est significativement supérieur à celui des patientes du bras recevant 6 cycles de BEACOPPesc, avec un moindre recours à l’aide médicale à la procréation.

 

Référence

PET-adapted treatment for newly diagnosed advanced Hodgkin lymphoma (AHL2011): a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 study. Réné-Olivier Casasnovas, Reda Bouabdallah, Pauline Brice, et al. Lancet Oncol 2019 Feb;(20)2:202-215.

  • Quels patients ?

Les patients dont le seul traitement initial ne permet pas d’obtenir la guérison correspondent aux formes graves de lymphome de Hodgkin. Le délai de progression par rapport au traitement initial permet de distinguer :

– Les échecs primaires, définis par l’absence de rémission complète après traitement initial ou progression dans un délai de 3 mois après la fin du traitement initial.
– Les rechute après rémission complète, avec au moins un facteur de risque (délai de progression < 12 mois après traitement initial, stades III-IV à la progression).
– Les progressions après intensification thérapeutique suivie d’autogreffe de cellules hématopoïétiques pour le traitement d’une 1ère rechute.

Les stratégies guidées par la TEP permettent de définir les formes peu chimio-sensibles et les patients à risque d’évolution vers une forme grave,
– soit pendant le traitement initial :
Stades localisés sus-diaphragmatiques traités par 2 cycles d’ABVD suivis de 2 cycles de BEACOPPesc et dont la TEP reste positive.
Stades avancés avec TEP intérimaire positive après 2 cycles et 4 cycles de BEACOPPesc;
– soit pendant le traitement d’une rechute ou d’un échec primaire, lorsque la TEP reste positive après chimiothérapie de réduction tumorale, avant intensification thérapeutique et autogreffe.

  • Quelle place pour les nouveaux médicaments

Le recours aux nouveaux médicaments a été évalué dans les essais cliniques à plusieurs étapes du traitement des formes graves.

Pendant le traitement initial
Associé à la chimiothérapie initiale AVD (Connors et al, 2018) ou BEACOPPesc modifié de type BrECADD (Eichenauer et al, 2017)

Traitement des rechutes – réfractaires
Chimiothérapie de réduction tumorale comportant un nouveau médicament avant intensification thérapeutique suivie d’autogreffe.
Patients en rechutes ne pouvant pas être traités par intensification thérapeutique suivie d’autogreffe.
Traitement après intensification thérapeutique – autogreffe, en consolidation pour les patients à haut risque de progression.

  • Quelles modalités d’utilisation des nouveaux médicaments ?

Dans les essais cliniques récents et en cours pour le lymphome de Hodgkin, les nouveaux médicaments sont évalués selon plusieurs modalités, en monothérapie, associés à la chimiothérapie ou combinaison de plusieurs médicaments sans chimiothérapie.

Nouveaux médicaments en essais cliniques dans le lymphome de Hodgkin classique (Novembre 2018)

Médicament Essais cliniques Nom / Promoteur Indications Modalités Références
Brentuximab Vedotin (BV) ECHELON-1 Formes avancées, traitement initial Associé à chimiothérapie ABVD x 6 versus BV-AVD x 6 Connors et al. New Engl J Med 2018
Brentuximab Vedotin (BV) AETHERA Rechutes-réfractaires Maintenance BV après intensification thérapeutique et autogreffe Moskowitz et al. Lancet 2015
Brentuximab Vedotin (BV) Etude BREACH LYSARC Stades localisés avec facteurs de risque, traitement initial Associé à chimiothérapie BV-AVD versus ABVD Recrutement terminé – Présentation end point principal ASH 2017 (PET2), PFS ISHL 2018
Brentuximab Vedotin (BV) Etude BRAPP2 LYSARC Stades localisés avec facteurs de risque, traitement initial. ABVD x 2 / TEP2 positive / BEACOPPesc x 2 / IFRT 30 Gy BV en consolidation après RT Recrutement terminé
Brentuximab Vedotin (BV) Millenium Pharmaceutical Formes avancées, patients âgés moins de 18 ans, traitement initial Associé à chimiothérapie BV-AVD Recrutement en cours
Brentuximab Vedotin (BV) HD21 GHSG Université de Cologne Formes avancées, traitement initial Associé à chimiothérapie  BEACOPPesc X 4-6 versus BrECADD x 4-6 Recrutement en cours
Brentuximab Vedotin (BV) Etude HALO          Centre Antoine Lacassagne Sujets âgés, stade avancé, traitement initial BV-Bendamustine x 6 Recrutement en cours
Brentuximab Vedotin (BV) GHSG Université de Cologne Sujets âgés, traitement initial BV versus B-CAP Recrutement en cours
Brentuximab Vedotin (BV) BV-ICE LYSARC Rechutes-réfractaires. Réduction tumorale avant intensification thérapeutique autogreffe Associé à chimiothérapie BV-ICE Recrutement terminé
Brentuximab Vedotin (BV) BV-DHAP Academic Medical Center Rechutes-réfractaires. Réduction tumorale avant intensification thérapeutique autogreffe Associé à chimiothérapie  BV-DHAP Recrutement terminé
Brentuximab Vedotin (BV) CHU Caen Rechutes-réfractaires Maintenance après conditionnement allogreffe Recrutement en cours
Brentuximab Vedotin (BV) Millenium Pharmaceutical Rechutes réfractaires Sujets âgés non éligible pour autogreffe Recrutement en cours
Nivolumab Rechutes – réfractaires Monothérapie Ansell et al. New Engl J Med 2015
Nivolumab Rechutes – réfractaires Nivolumab + Brentuximab vedotin avant intensification autogreffe ASH 2017
Nivolumab Etude CA209-744 Bristol-Myers Squibb Rechutes – réfractaires Enfants adolescents adultes jeunes Nivolumab + BV suivi de BV + Bendamustine Recrutement en cours
Nivolumab NIVINIHO                     LYSA Sujets âgés, traitement initial Nivolumab x 6 / TEP négative Nivolumab total 24 cures / TEP positive Nivolumab + Vinblastine 18 cures Recrutement en cours
Nivolumab GHSG Université de Cologne Stades localisés avec facteurs de risque Nivolumab – AVD x 4 + RT Recrutement en cours
Nivolumab BMS Stades IIB, III, IV Nivolumab x 4 puis Nivolumab AVD x 6 Ramchandren et al. ASH2017 Abs 651
Pembrolizumab KEYNOTE-087 Rechutes – réfractaires après BV et/ou autogreffe Monothérapie Chen et al. JCO 2017
Pembrolizumab KEYNOTE-204 Rechutes – réfractaires Pembrolizumab versus Brentuximab Vedotin consolidation après intensification autogreffe Recrutement en cours
Pembrolizumab Merck Sharp & Dohme Corp Rechutes – réfractaires Sujets âgés Pembrolizumab versus Brentuximab Vedotin Recrutement en cours

 

Dans le cadre des AMM

Nouveaux médicaments, AMM Lymphome de Hodgkin (Novembre 2018)

Brentuximab vedotin (ADCETRIS) Lymphome hodgkinien CD30 positif récidivant ou réfractaire après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou après au moins deux traitements antérieurs, quand l’ASCT ou une polychimiothérapie n’est pas utilisable.

Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique récidivant ou réfractaire.

Nivolumab (Opdivo) Traitement des adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin (ADCETRIS).
Pembrolizumab (KEYTRUDA) KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après échec d’une greffe de cellules souches (GCS) autologue et d’un traitement par brentuximab vedotin (BV), ou inéligibles à une greffe et après échec d’un traitement par BV.

 

Références

Connors JM, N Engl J Med. 2018 Jan 25;378(4):331-344. Erratum in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed d/29490175
Eichenauer DA, Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1680-1687.