Lymphome folliculaire – Traitement de 1ère ligne

Le lymphome folliculaire est le 2ème lymphome en fréquence de l’adulte.

Malgré l’hétérogénéité clinique et évolutive du lymphome folliculaire classique, les principales présentations cliniques, formes localisées stades I-II, formes étendues sans et avec critères de forte masse tumorale, restent le socle habituel de décision à la phase initiale.

Pour les patients sans symptômes et dont le lymphome ne présente aucun des critères définis pour initier un traitement, l’abstention thérapeutique – surveillance initiale est possible, après information et acceptation du patient. Un traitement court par rituximab suivi ou non d’un entretien de durée limitée permet un bon rapport bénéfice-risque dans ces situations.

Pour les patients nécessitant un traitement initial, les essais cliniques ont permis d’introduire de nouveaux traitements dans les soins courants et de diversifier les options de traitement.

Les résultats à long terme du traitement par immunochimiothérapie permettent de reconsidérer au moins pour une partie des patients la notion de lymphome incurable et d’envisager de possibles guérisons.

Pour les formes étendues de lymphomes folliculaires de faible masse tumorale sans symptômes, l’abstention surveillance active a été une attitude consensuelle avant l’ère du rituximab. En monothérapie le rituximab a confirmé son efficacité et sa relative innocuité (Colombat et al 2012). La supériorité du rituximab sur l’abstention en termes de survie sans progression et délai jusqu’au traitement suivant a été démontrée dans un essai de phase 3, avec un traitement rituximab 4 injections hebdomadaires et ce traitement suivi d’un entretien tous les 2 mois pendant 2 ans (Northend et al, 2022). Une seconde étude récente comparant l’abstention à un traitement d’induction rituximab hébdomadaire x 4 suivi d’un entretien rituximab tous les 2 mois, 4 doses, montre une amélioration de la survie sans progression et le bon rapport bénéfice-risque d’un traitement de moins de 12 mois (Cartron et al, 2023).

La décision d’une abstention surveillance ou d’un traitement par rituximab est discutée au cas par cas et basée sur plusieurs critères:

Caractéristiques du lymphome folliculaire

Lymphome folliculaire classique (classification OMS 2022)
Atteinte ganglionnaires sans critères de forte masse tumorale (critères du GELF)
Absence de symptômes
Formes étendues car pour les formes localisées, en particulier stades I, la radiothérapie est discutée et garde ses indications
Evolution indolente (lorsque le délai entre 1er signe et diagnostic est connu)

Patient informé des 2 options

  • Abstention : compréhension des informations, acceptation d’un suivi sans traitement, participation à la surveillance active (consultations programmées et anticipées si besoin, contact possible avec l’équipe référente, rôle du patient et de l’entourage).
  • Traitement rituximab 4 injections hebdomadaires suivies d’un entretien court (Rituximab sous-cutané). Information sur les modalités d’administration et les possibles risques infectieux.

Références

Colombat, P. et al. Rituximab induction immunotherapy for first-line low-tumor-burden follicular lymphoma: survival analyses with 7-year follow-up. Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 23, 2380–2385 (2012).

Northend, M. et al. Long Term Follow-up of International Randomised Phase 3 Study of Rituximab
Versus a Watch and Wait Approach for Patients with Asymptomatic, Low Tumour Burden Follicular Lymphoma Shows Rituximab Is Highly Effective at Delaying Time to New Treatment without. Blood 140, 1456–1458 (2022).

Cartron, G. et al. Randomized Phase III Trial Evaluating Subcutaneous Rituximab for the First-Line Treatment of Low-Tumor Burden Follicular Lymphoma: Results of a LYSA Study. J. Clin. Oncol. 41, 3523–3533 (2023).

Ce qui est décisionnel pour débuter un traitement, ce n’est pas tant le stade d’extension que l’importance de la masse tumorale et la présence de symptômes liés au lymphome. Il existe un consensus pour définir les critères de traitement, avec des variations résumées sur le tableau.

Lymphome folliculaire, critères pour initier le traitement

GroupeCritères (au moins un critère présent)
Groupe d'Etude des lymphomes Folliculaires (GELF)
Gallagher CJ, et al. J Clin Oncol 1986Masse ganglionnaire ou extra-ganglionnaire > 7 cm dans son plus grand diamètre
Symptômes B
Taux de LDH supérieur à la normale
Taux de Béta2-microglobuline supérieur à la normale
Envahissement d’au moins 3 sites ganglionnaires (chacun > 3 cm dans son plus grand diamètre)
Splénomégalie symptomatique
Syndrome compressif
Epanchement pleural ou péritonéal
British National Lymphoma Investigation (BNLI)
McNamara C, et al. Br J Haematol 2012Prurit ou symptômes B
Progression rapide au cours des 3 derniers mois
Atteinte d'un organe mettant la vie en danger
Insuffisance médullaire secondaire à une infiltration significative (hémoglobine < 100 g/L, leucocytes < 3.0 x 109/L, plaquettes <100 x 109/L en l'absence d'autre cause
Atteintes osseuses localisées
Infiltration rénale
Atteinte hépatique macroscopique
Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)
Martinelli G, et al. J Clin Oncol 2010Symptômes B
Adénopathie ou splénomégalie symptomatique
Progression clinique significative d'une adénopathie, de la rate ou autre lésions du lymphome (augmentation de 50% de taille sur une période d'au moins 6 mois)
Atteinte d'au moins 3 sites ganglionnaires (> 3 cm)
Atteinte volumineuse (> 7 cm)
Taux d'hémoglobine < 100 g/l
Plaquettes < 100 x 109 /l (secondaire à infiltration médullaire ou splénomégalie)

M7-FLIPI (Pastore A, et al. Lancet Oncol. 2015) : Ce score pronostique se base sur la combinaison du FLIPI, du statut de performance physique selon l’ECOG, et le statut mutationnel de 7 gènes (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP et CARD11) et définit un modèle de risque clinico-génétique plus performant que le FLIPI pour identifier les patients à haut risque d’échec thérapeutique.

Le stade d’extension, les critères dits de forte masse tumorale permettent de définir 3 groupes pour décider d’une abstention-surveillance initiale ou d’un traitement dès le diagnostic.

  • Stade précoce : stade I-II sans critère de forte masse tumorale.
  • Stade avancé sans symptômes ni critères de forte masse tumorale
  • Lymphome folliculaire avec symptômes ou critères de forte masse tumorale

B-cell Lymphomas Version 6.2023 October 10, 2023

Stade I ou IIE (avec atteinte extra-nodale de contiguïté)
a) ISRT (Involved Site RT)
            CR – PR : Surveillance
            NR : traitement selon stades III-IV
b) ou ISRT + Anticorps monoclonal Anti CD20 +/- chimiothérapie 
c) ou Anticorps monoclonal Anti CD20 +/- chimiothérapie (atteinte abdominale volumineuse ou stade I mésentérique)
après b) ou c) 
            CR-PR : surveillance
            NR : traitement selon NR – progression

Stades II 
a) Anticorps monoclonal Anti CD20 +/- chimiothérapie +/- ISRT
            CR : surveillance 
            PR-NR : ISRT si non reçue
b) ou abstention-surveillance

Stades III-IV
Critères pour initier un traitement (critères du GELF)
            Patient éligible pour un essai clinique
            Symptômes présents
            Fonction d’un organe menacée
            Cytopénie secondaire au lymphome
            Atteinte volumineuse
            Progression rapide

Critères absents : abstention-surveillance
Critères présents : PET-scanner
Traitement de 1ère ligne
ou essai clinique
et/ou ISRT palliative

Traitement de 1ère ligne 
Traitement recommandés (ordre alphabétique)
            Bendamustine + Obinutuzumab ou Rituximab
            CHOP + Obinutuzumab ou Rituximab
            CVP + Obinutuzumab ou Rituximab
            Lenalidomide + Rituximab
            Autres traitements recommandés
            Lénalidomide + Obinutuzumab
            Rituximab hebdomadaire x 4 (faible masse tumorale)

Un traitement par Obinutuzumab ou Bendamustine nécessite une prophylaxie infectieuse

Evaluation de la réponse
RC traitement d’entretien ou surveillance
PR traitement d’entretien ou surveillance ou traitement systémique en 3ème ligne ou traitement ultérieur médié par les cellules T

NR : biopsie 

  • Traitement systémique de 3ème ligne ou traitement ultérieur médié par les cellules T
  • Transformation histologique : traitement spécifique

Traitement d’entretien 
Traitement recommandé après immunochimiothérapie 
            Rituximab entretien toutes les 8 – 12 semaines, 2 ans (forte masse tumorale initiale)
            Obinutuzumab 1000 mg toutes les 8 semaines x 12 doses

Autres traitements recommandés
            Si traitement initial par rituximab seul, consolidation par rituximab 375 mg/m² toutes les 8 semaines x 4 doses

Traitement de 1ère ligne patient âgé ou avec comorbidité
interdisant la polychimiothérapie (si aucune des options précédentes ne peut être tolérée selon avis du médecin)

Traitement recommandé
         Rituximab hebdomadaire x 4 doses

Autres traitements recommandés 
            Chlorambucil +/- Rituximab
            Cyclophosphamide +/- Rituximab

Stades I-II faible masse tumorale
Traitement recommandé : ISRT 24 – 30 Gy +/-  rituximab
RT 2 x 2 Gy localisations spécifiques pour limiter les effets indésirables (ex glande lacrymale, parotide)
Situations sélectionnées (espérance de vie limitée, champ abdominal étendu)
Abstention – surveillance
Rituximab monothérapie

Stades III-IV avec faible masse tumorale
Abstention – surveillance
Rituximab monothérapie

Stades I-II avec forte masse tumorale ou signes cliniques biologiques défavorables ou ISRT non faisable
Traitement systémique des stades avancés

Stades III-IV avec forte masse tumorale
Immunochimiothérapie
Obinutuzumab / rituximab – bendamustine
Obinutuzumab / rituximab – CHOP
Obinutuzumab / rituximab – CVP
Situations sélectionnées
Rituximab monothérapie
Rituximab – lenalidomide
CR – PR traitement d’entretien anticorps anti-CD20 

Références
Dreyling, M. et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 32, 298–308 (2021).

British Society of Haematology
Stade précoce
            Radiothérapie ISRT 24 Gy (Involved Site RT)
            RT 4 Gy en 2 fractions est une option symptomatique ou palliative possible, permettant de retarder un traitement systémique sans toxicité.
            Abstention-surveillance

Stades avancés sans symptômes
            Abstention-surveillance
            Rituximab monothérapie

Lymphome folliculaire avec critères de forte masse tumorale ou symptômes
R-Chimio : CHOP, bendamustine, CVP, chlorambucil selon les facteurs du patient et le choix du médecin
Obinutuzumab + chimiothérapie, le risque infectieux accru rend nécessaire une prophylaxie infectieuse.

Traitement d’entretien pour les patients répondeurs au traitement, avec l’anticorps anti-CD20 utilisé initialement, après évaluation du bénéfice-risque et information du patient.

Référence
McNamara C, Montoto S, Eyre T A, et al. The investigation and management of follicular lymphoma. Br J Haematol. 2020 Nov;191(3):363-381.

Le traitement dans le cadre d’un essai clinique est privilégié lorsque cela est possible.

L’immunochimiothérapie initiale Rituximab-CHOP suivie d’un traitement d’entretien par Rituximab est un standard associé au meilleur rapport bénéfice- risque, mais qui peut être rediscuté en faveur de plusieurs options discutées en RCP selon le profil du patient.

  • Une combinaison de l’anticorps monoclonal anti-CD20 Obinutuzumab associé au CHOP suivi d’un entretien par Obinutuzumab.
  • D’autres options couramment utilisées hors de France, discutées au cas par cas (patient âgé, insuffisance cardiaque…): R-Bendamustine (absence d’autorisation en France de la Bendamustine en traitement de 1ère ligne du lymphome folliculaire, mais prescription possible avec justification clinique et avis de RCP) ou R-CVP (schéma anglais).
  • Un traitement sans chimiothérapie (Rituximab + Revlimid) ne peut être recommandé, en l’absence d’autorisation en France du Revlimid en traitement de 1ère ligne du lymphome folliculaire, mais peut être discuté en RCP, notamment lorsque la chimiothérapie est contre-indiquée.

2 études conduisent à réviser le standard immunochimiothérapie initiale R-CHOP + entretien Rituximab

RELEVANCE – Morschhauser F, et al. N Engl J Med 2018

Cette étude a montré chez des patients non antérieurement traités, une efficacité similaire en termes de survie sans progression entre une approche sans chimiothérapie (R2 : Lenalidomide plus rituximab en induction et en entretien) comparée à un standard de type R-chimiothérapie suivie d’un entretien par rituximab. Le profil de toxicité de R2 est différent et plus favorable que celui de la combinaison R-chimiothérapie. Les résultats publiés de cette étude avec un suivi médian encore court, devront être confirmés avec un suivi plus long.

GALLIUM – Marcus R, et al. N Engl J Med 2017

Cet essai a montré la supériorité de la combinaison obinutuzumab-chimiothérapie suivie d’un entretien par obinutuzumab à un traitement standard R-chimiothérapie et entretien par rituximab en terme de survie sans progression mais pas en terme de survie globale. La combinaison obinutuzumab-chimiothérapie est grevée d’un excès de toxicité infectieuse particulièrement en cas d’utilisation de bendamustine. La combinaison obinutuzumab-chimiothérapie peut être préférée à R-chimiothérapie chez les patients les plus jeunes ou ayant moins de comorbidités.

 

Référence

Bargetzi M, Baumann R, Cogliatti S, et al. Diagnosis and treatment of follicular lymphoma, an update. Swiss Med Wkly. 2018;148:w14635.

Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, et al. Newly diagosed and relapsed follicular lymphoma : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;27 (supplement 5):v83-v90.

Gallagher CJ, Gregory WM, Jones AE, et al. Follicular lymphoma: prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol 1986;10:1470-80.

Hübel K, Ghielmini M, Ladetto M, Gopal AK. Controversies in the treatment of follicular lymphoma. Hemasphere 2020 Feb; 4(1): e317.

Jacobson CA. Indolent lymphomas: Pushing the pace with novel agents. Hematology ASH Educ Program 2019, 1:279-286.

Luminari S, Ferrari A, Manni M, et al. Long-term results of the FOLL05 trial comparing R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage symptomatic follicular lymphoma. J Clin Oncol 2017;36:689-696.

Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N Engl J Med, 2017;377:1331-1344.

Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, et al. Long-term follow-up of patients receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010;28(29):4480-4.

Matasar MJ, Luminari S, Barr PM, et al. Follicular lymphoma: Recent and emerging therapies, treatment strategies, and remaining unmet needs. Oncologiste 2019 Nov; 24(11): e1236-e1250.

McNamara C, Montoto S, Eyre TA, et al. The investigation and management of follicular lymphoma. Br J Haematol 2020;191(3):363-381.

Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P, et al. Rituximab plus Lenalidomide in advanced untreated follicular lymphoma. N Engl J Med 2018;379:934-47.

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). B-Cell Lymphomas. Version 4.2020-August 13, 2020.

Pastore A, Jurinovic V, Kridel R, et al. Integration of gene mutation in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1111-1122.

Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomized controlled trial. Lancet 2011;377(9759):42-51.

Trotman J, Barrington SF, Belada D, et al. Prognostic value of end-of-induction PET response after first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma (GALLIUM: secondary analysis of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19:1530-42.