Lymphome folliculaire – Traitement de 1ère ligne

Le lymphome Folliculaire de grade histologique 1, 2, 3a représente le 2ème lymphome en fréquence de l’adulte.

L’abstention thérapeutique – surveillance initiale est possible pour les patients sans symptômes et dont le lymphome ne présente aucun des critères définis pour initier un traitement. Cette attitude doit être expliquée au patient, les modalités de suivi sont adaptées à ses  besoins et à l’évolution du lymphome.

Les résultats à long terme du traitement par immunochimiothérapie permettent de reconsidérer au moins pour une partie des patients la notion de lymphome incurable et d’envisager de possibles guérisons.

Ce qui est décisionnel pour débuter un traitement, ce n’est pas tant le stade d’extension que l’importance de la masse tumorale et la présence de symptômes liés au lymphome. Il existe un consensus pour définir les critères de traitement, avec des variations résumées sur le tableau.

Lymphome folliculaire, critères pour initier le traitement

GroupeCritères (au moins un critère présent)
Groupe d'Etude des lymphomes Folliculaires (GELF)
Gallagher CJ, et al. J Clin Oncol 1986Masse ganglionnaire ou extra-ganglionnaire > 7 cm dans son plus grand diamètre
Symptômes B
Taux de LDH supérieur à la normale
Taux de Béta2-microglobuline supérieur à la normale
Envahissement d’au moins 3 sites ganglionnaires (chacun > 3 cm dans son plus grand diamètre)
Splénomégalie symptomatique
Syndrome compressif
Epanchement pleural ou péritonéal
British National Lymphoma Investigation (BNLI)
McNamara C, et al. Br J Haematol 2012Prurit ou symptômes B
Progression rapide au cours des 3 derniers mois
Atteinte d'un organe mettant la vie en danger
Insuffisance médullaire secondaire à une infiltration significative (hémoglobine < 100 g/L, leucocytes < 3.0 x 109/L, plaquettes <100 x 109/L en l'absence d'autre cause
Atteintes osseuses localisées
Infiltration rénale
Atteinte hépatique macroscopique
Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)
Martinelli G, et al. J Clin Oncol 2010Symptômes B
Adénopathie ou splénomégalie symptomatique
Progression clinique significative d'une adénopathie, de la rate ou autre lésions du lymphome (augmentation de 50% de taille sur une période d'au moins 6 mois)
Atteinte d'au moins 3 sites ganglionnaires (> 3 cm)
Atteinte volumineuse (> 7 cm)
Taux d'hémoglobine < 100 g/l
Plaquettes < 100 x 109 /l (secondaire à infiltration médullaire ou splénomégalie)

M7-FLIPI (Pastore A, et al. Lancet Oncol. 2015) : Ce score pronostique se base sur la combinaison du FLIPI, du statut de performance physique selon l’ECOG, et le statut mutationnel de 7 gènes (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP et CARD11) et définit un modèle de risque clinico-génétique plus performant que le FLIPI pour identifier les patients à haut risque d’échec thérapeutique.

Le stade d’extension, les critères dits de forte masse tumorale permettent de définir 3 groupes pour décider d’une abstention-surveillance initiale ou d’un traitement dès le diagnostic.

  • Stade précoce : stade I-II sans critère de forte masse tumorale.
  • Stade avancé sans symptômes ni critères de forte masse tumorale
  • Lymphome folliculaire avec symptômes ou critères de forte masse tumorale

NCCN Guidelines version 4.2020

Stades I-II
Stade I et IIE (avec atteinte extra-nodale de contiguïté)
ISRT (Involved Site RT)
ou Anticorps monoclonal Anti CD20 +/- chimiothérapie + ISRT
Stade II (sans atteinte de contiguïté)
Anticorps monoclonal Anti CD20 +/- chimiothérapie +/ – ISRT
Ou abstention – surveillance

Stades III-IV

Critères pour initier un traitement (critères du GELF)

  • Patient éligible pour un essai clinique
  • Symptômes présents
  • Fonction d’un organe menacée
  • Cytopénie secondaire au lymphome
  • Atteinte volumineuse
  • Progression rapide

Critères absents : abstention-surveillance
Critères présents : PET-scanner
Traitement de 1ère ligne
ou essai clinique
et/ou ISRT palliative

Evaluation fin de traitement
RC ou RP : traitement d’entretien rituximab
NR : biopsie

Traitement de 1ère ligne (ordre alphabétique)

  • Traitement standard = Immunochimiothérapie
  • Bendamustine + Obinutuzumab ou Rituximab
  • CHOP + Obinutuzumab ou Rituximab
  • CVP + Obinutuzumab ou Rituximab
  • Lenalidomide + Rituximab
  • Autres traitements recommandés
  • Lénalidomide + Obinutuzumab
  • Rituximab hebdomadaire x 4 (faible masse tumorale)

Un traitement par Obinutuzumab ou Bendamustine nécessite une prophylaxie infectieuse

Traitement de 1ère ligne patient âgé ou avec comorbidité interdisant la polychimiothérapie (si aucune des options précédentes ne peut être tolérée selon avis du médecin)

  • Rituximab hebdomadaire x 4
  • Chlorambucil +/- Rituximab
  • Cyclophosphamide +/- Rituximab
  • Ibritumomab tiuxetan (AMM seulement en rechute en France)

Traitement d’entretien en 1ère ligne

Traitement standard = entretien par anticorps monoclonal anti-CD20

Traitement recommandé

  • Rituximab maintenance
  • Obinutuzumab maintenance

Autres traitements recommandés

  • Si traitement initial par Rituximab seul, entretien par Rituximab 375 mg/m² toutes les 8 semaines x 4 doses
  • Ibritumomab tiuxetan (AMM seulement en rechute en France)

ESMO 2016 (Dreyling et al. Ann Oncol 2016)

Stades I-II non-bulky

Radiothérapie 24 Gy recommandée
Options : Radiothérapie 2 x 2 Gy / Abstention-surveillance / Rituximab seul.

Stades I-II avec atteinte volumineuse ou signes cliniques biologiques défavorables

Rituximab-Chimiothérapie.

Stades III-IV avec critères de forte masse tumorale

Rituximab-Chimiothérapie (R-CHOP, R-Bendamustine) et traitement d’entretien par rituximab Options lorsque la chimiothérapie classique est contre indiquée : rituximab seul, radioimmunothérapie, Chlorambucil +rituximab.

BSH British Society of Haematology (McNamara et al BJH 2020)

Stade précoce

Radiothérapie ISRT 24 Gy (Involved Site RT)
RT 4 Gy en 2 fractions est une option symptomatique ou palliative possible, permettant de retarder un traitement systémique sans toxicité.
Abstention-surveillance

Stades avancés sans symptômes

Abstention-surveillance
Rituximab monothérapie

Lymphome folliculaire avec critères de forte masse tumorale ou symptômes

R-Chimio : CHOP, bendamustine, CVP, chlorambucil selon les facteurs du patient et le choix du médecin
Obinutuzumab + chimiothérapie, le risque infectieux accru rend nécessaire une prophylaxie infectieuse.

Traitement d’entretien pour les patients répondeurs au traitement, avec l’anticorps anti-CD20 utilisé initialement, après évaluation du bénéfice-risque et information du patient.

Le traitement dans le cadre d’un essai clinique est privilégié lorsque cela est possible.

L’immunochimiothérapie initiale Rituximab-CHOP suivie d’un traitement d’entretien par Rituximab est un standard associé au meilleur rapport bénéfice- risque, mais qui peut être rediscuté en faveur de plusieurs options discutées en RCP selon le profil du patient.

  • Une combinaison  de l’anticorps monoclonal anti-CD20 Obinutuzumab associé au CHOP suivi d’un entretien par Obinutuzumab.
  • D’autres options couramment utilisées hors de France, discutées au cas par cas (patient âgé, insuffisance cardiaque…): R-Bendamustine (absence d’autorisation en France de la Bendamustine en traitement de 1ère ligne du lymphome folliculaire, mais prescription possible avec justification clinique et avis de RCP) ou R-CVP (schéma anglais).
  • Un traitement sans chimiothérapie (Rituximab + Revlimid) ne peut être recommandé, en l’absence d’autorisation en France du Revlimid en traitement de 1ère ligne du lymphome folliculaire, mais peut être discuté en RCP, notamment lorsque la chimiothérapie est contre-indiquée.

2 études conduisent à réviser le standard immunochimiothérapie initiale R-CHOP + entretien Rituximab

RELEVANCE – Morschhauser F, et al. N Engl J Med 2018

Cette étude a montré chez des patients non antérieurement traités, une efficacité similaire en termes de survie sans progression entre une approche sans chimiothérapie (R2 : Lenalidomide plus rituximab en induction et en entretien) comparée à un standard de type  R-chimiothérapie suivie d’un entretien par rituximab. Le profil de toxicité de R2 est différent et plus favorable que celui de la combinaison R-chimiothérapie. Les résultats publiés de cette étude avec un suivi médian encore court, devront être confirmés avec un suivi plus long.

GALLIUM – Marcus R, et al. N Engl J Med 2017

Cet essai  a montré la supériorité de la combinaison obinutuzumab-chimiothérapie suivie d’un entretien par obinutuzumab à un traitement standard R-chimiothérapie et entretien par rituximab en terme de survie sans progression mais pas en terme de survie globale. La combinaison obinutuzumab-chimiothérapie est grevée d’un excès de toxicité infectieuse particulièrement en cas d’utilisation de bendamustine. La combinaison obinutuzumab-chimiothérapie peut être préférée à R-chimiothérapie chez les patients les plus jeunes ou ayant moins de comorbidités.

 

Référence

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Matasar MJ, Luminari S, Barr PM, et al. Follicular lymphoma: Recent and emerging therapies, treatment strategies, and remaining unmet needs. Oncologiste 2019 Nov; 24(11): e1236-e1250.

McNamara C, Montoto S, Eyre TA, et al. The investigation and management of follicular lymphoma. Br J Haematol 2020;191(3):363-381.

Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P, et al. Rituximab plus Lenalidomide in advanced untreated follicular lymphoma. N Engl J Med 2018;379:934-47.

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). B-Cell Lymphomas. Version 4.2020-August 13, 2020.

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Trotman J, Barrington SF, Belada D, et al. Prognostic value of end-of-induction PET response after first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma (GALLIUM: secondary analysis of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19:1530-42.

Publié le 21 décembre 2020 – Mis à jour le 3 janvier 2021