Cellules CAR-T

Les cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T) sont des lymphocytes T transformées pour identifier et détruire des cellules étrangères à l’organisme et en particulier cancéreuses. Cette  modification génique faite par un laboratoire pharmaceutique leur confère le statut de médicament. De ce fait, ces médicaments sont classés en médicaments de thérapie innovante ou MTI et plus spécifiquement en thérapie génique. Les CARs sont des récepteurs avec un domaine extracellulaire spécifique de l’antigène cible (chaine protéique issue de la part variable d’une chaine lourde et une chaine légère) et un domaine intracellulaire (comportant le récepteur des lymphocytes T et des molécules de co-stimulation), ayant pour but d’activer le lymphocyte contre les cellules cibles à détruire. Les cellules porteuses du CAR ne sont pas liées au Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) pour leur reconnaissance antigénique. Le gène codant pour le CAR est introduit dans la cellule à l’aide d’un vecteur viral. Puis ces cellules modifiées doivent faire l’objet d’une expansion in vitro. Cette phase de production dure 2 à 3 semaines. Elles sont ensuite injectées au patient après une courte chimiothérapie de lymphodéplétion.

Elles sont actuellement autologues, mais il existe déjà des CART allogéniques en essais cliniques.

Les premiers médicaments ciblent le CD 19, antigène présent sur la plupart des cellules B, et donc indiqués dans le traitement des LAL et des LNH en rechute ou réfractaires, mais depuis des CAR-T ciblant le BCMA (B Cell Maturation Antigen) vont pouvoir être administrés via une ATU dans le traitement du myélome en rechute.

L’Agence européenne a maintenant autorisé trois médicaments dans le traitement d’hémopathies. Le tisagenlecleucel ou KYMRIAH® du laboratoire NOVARTIS et l’axicabtagene ciloleucel ou YESCARTA® du laboratoire GILEAD. Un troisième médicament est disponible avec le dispositif d’accès au soin « post ATU »: TECARTUS® (brexucabtagene autoleucel ou KTE-X19) des laboratoires GILEAD dans le traitement du lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire.

KYMRIAH	Traitement de la LAL B réfractaire ou après 2 rechutes ou plus chez l’enfant et l’adulte de 25 ans et moins.	Traitement du LNH B diffus à grandes cellules de l’adulte en rechute ou réfractaire après la 2ème ligne ou plus d’un traitement systémique(1)
YESCARTA®		Traitement du LNH B agressif de l’adulte en rechute ou réfractaire après 2 lignes de traitement - diffus à grandes cellules - transformation LNH folliculaire - Primitif du médiastin à grandes cellules
TECARTUS®		Traitement du lymphome du manteau en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique comprenant un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton

⁽¹⁾KYMRIAH sera prochainement disponible en ATU d’extension dans le lymphome folliculaire

Un autre CAR-T antiCD19 est en développement le JCART ou Lisocabtagene maraleucel. Il présenterait moins d’effets secondaires avec les mêmes résultats.

Ils sont tous en développement dans d’autres indications d’hémopathies : le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale, la leucémie aigüe lymphoblastique chez l’adulte ou la leucémie lymphoïde chronique.

Kymriah^® et Yescarta^® font l’objet d’études dans des phases plus précoces de la maladie.

Depuis mi 2018, les CAR-T (Chimeric Antigen Receptor) T cells sont de plus en plus prescrits et administrés en France. C’est aujourd’hui plus de 20 centres répartis sur tout le territoire qui peuvent proposer à leurs patients ces traitements innovants. La prise en charge par transfert des patients est organisée entre les centres traitants et les centres adresseurs. Les centres prescripteurs doivent être autorisés par leur ARS à l’administration de ces médicaments.

En effet, ces médicaments nécessitent une organisation logistique très spécifique (aphérèse, traitement des cellules prélevées avec exportation pour transformation et expansion puis retour du médicament avec stockage dans des cuves à azote liquide). Le service clinique prenant en charge le patient doit être autorisé à pratiquer des greffes et une réanimation est nécessaire pour traiter les syndromes de relargage des cytokines et les toxicités neurologiques (ICANS: Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome). La procédure d’administration et de gestion des cellules CART nécessite des moyens équivalents à ceux d’une greffe.

Les résultats cliniques de ces médicaments pour des maladies réfractaires sont très intéressants avec un taux de réponse objective d’environ 80 % et des réponses complètes dans près de 40 à 60 % des cas, en fonction des études et des types de lymphomes. Avec un recul de plus de 3 ans dans les études lymphomes, un patient sur 2 est encore en réponse.

La gestion des effets indésirables s’est améliorée. Les équipes maitrisent de mieux en mieux l’apparition de syndrome de relargage des cytokines ou CRS. Il en est de même des toxicités neurologiques.

Malgré ces avancées, il reste de nombreuses questions à résoudre:

Sur le plan de la fabrication, les délais de près d’un mois nécessaires à la transformation et l’expansion des cellules modifiées peuvent être délétères chez certains patients. Un raccourcissement de cette mise à disposition est indispensable. Elle n’est que partiellement améliorée par des usines de fabrication situées en Europe. Plus intéressant, les laboratoires mettent au point des formes de cellules CAR-T plus faciles à fabriquer ou déjà pré-préparées comme les CAR-T allogéniques. Des cellules prélevées par leukaphérèse de manière anticipée peuvent être congelées  et utilisées avec certains médicaments.

Sur le plan de l’hospitalisation, un raccourcissement de la durée de séjour peut être envisagé. Des études sont menées aux USA pour des injections en ambulatoire, avec retour en hospitalisation dès les premiers signes d’effets indésirables.

Sur le plan des toxicités, il faut définir des facteurs pronostiques notamment pour l’apparition des formes sévères: l’âge, la dose et le type de médicament, la composition cellulaire du médicament, le type de lymphodéplétion, la taille de la tumeur ou le taux de LDH et l’expansion ou non des cellules CAR-T sont des facteurs qui sont analysés.

Sur le plan pharmacologique, l’utilisation des cellules NK au  lieu des lymphocytes T semblent améliorer la persistance et l’expansion. Les laboratoires ont déjà fabriqué des CAR-T bi-spécifiques ciblant à la fois le CD 19 mais aussi le CD20.

Neelapu SS et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017 Dec 28;377(26):2531-44.

Schuster SJ et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Lymphomas. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2545-54.

Brudno JN and Kochenderfer JN. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma. Nat Rev Clin Oncol 2018 jan;15(1):31–46.

Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020 Apr 2;382(14):1331-1342.doi: 10.1056/NEJMoa1914347

Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL001): a multicentre seamless design study. Lancet 2020 Sep 19;396(10254):839-852. Doi:10.1016/S0140-6736(20)31366-0. Epub 2020Sep 1.

RCP Kymriah : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kymriah-epar-product-information_fr.pdf

RCP Yescarta : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/yescarta-epar-product-information_fr.pdf

RCP Tecartus : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecartus-epar-product-information_en.pdf