Cellules CAR-T
Elles sont actuellement autologues, mais il existe déjà des CART allogéniques en essais cliniques.
Les premiers médicaments ciblent le CD 19, antigène présent sur la plupart des cellules B, et donc indiqués dans le traitement des LAL et des LNH en rechute ou réfractaires, mais depuis des CAR-T ciblant le BCMA (B Cell Maturation Antigen) vont pouvoir être administrés via une ATU dans le traitement du myélome en rechute.
KYMRIAH | Traitement de la LAL B réfractaire ou après 2 rechutes ou plus chez l’enfant et l’adulte de 25 ans et moins. | Traitement du LNH B diffus à grandes cellules de l’adulte en rechute ou réfractaire après la 2ème ligne ou plus d’un traitement systémique(1) |
YESCARTA® | Traitement du LNH B agressif de l’adulte en rechute ou réfractaire après 2 lignes de traitement - diffus à grandes cellules - transformation LNH folliculaire - Primitif du médiastin à grandes cellules |
|
TECARTUS® | Traitement du lymphome du manteau en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique comprenant un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton |
(1)KYMRIAH sera prochainement disponible en ATU d’extension dans le lymphome folliculaire
Un autre CAR-T antiCD19 est en développement le JCART ou Lisocabtagene maraleucel. Il présenterait moins d’effets secondaires avec les mêmes résultats.
Ils sont tous en développement dans d’autres indications d’hémopathies : le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale, la leucémie aigüe lymphoblastique chez l’adulte ou la leucémie lymphoïde chronique.
Kymriah® et Yescarta® font l’objet d’études dans des phases plus précoces de la maladie.
En effet, ces médicaments nécessitent une organisation logistique très spécifique (aphérèse, traitement des cellules prélevées avec exportation pour transformation et expansion puis retour du médicament avec stockage dans des cuves à azote liquide). Le service clinique prenant en charge le patient doit être autorisé à pratiquer des greffes et une réanimation est nécessaire pour traiter les syndromes de relargage des cytokines et les toxicités neurologiques (ICANS: Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome). La procédure d’administration et de gestion des cellules CART nécessite des moyens équivalents à ceux d’une greffe.
La gestion des effets indésirables s’est améliorée. Les équipes maitrisent de mieux en mieux l’apparition de syndrome de relargage des cytokines ou CRS. Il en est de même des toxicités neurologiques.
Malgré ces avancées, il reste de nombreuses questions à résoudre:
Sur le plan de la fabrication, les délais de près d’un mois nécessaires à la transformation et l’expansion des cellules modifiées peuvent être délétères chez certains patients. Un raccourcissement de cette mise à disposition est indispensable. Elle n’est que partiellement améliorée par des usines de fabrication situées en Europe. Plus intéressant, les laboratoires mettent au point des formes de cellules CAR-T plus faciles à fabriquer ou déjà pré-préparées comme les CAR-T allogéniques. Des cellules prélevées par leukaphérèse de manière anticipée peuvent être congelées et utilisées avec certains médicaments.
Sur le plan de l’hospitalisation, un raccourcissement de la durée de séjour peut être envisagé. Des études sont menées aux USA pour des injections en ambulatoire, avec retour en hospitalisation dès les premiers signes d’effets indésirables.
Sur le plan des toxicités, il faut définir des facteurs pronostiques notamment pour l’apparition des formes sévères: l’âge, la dose et le type de médicament, la composition cellulaire du médicament, le type de lymphodéplétion, la taille de la tumeur ou le taux de LDH et l’expansion ou non des cellules CAR-T sont des facteurs qui sont analysés.
Sur le plan pharmacologique, l’utilisation des cellules NK au lieu des lymphocytes T semblent améliorer la persistance et l’expansion. Les laboratoires ont déjà fabriqué des CAR-T bi-spécifiques ciblant à la fois le CD 19 mais aussi le CD20.
Schuster SJ et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Lymphomas. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2545-54.
Brudno JN and Kochenderfer JN. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma. Nat Rev Clin Oncol 2018 jan;15(1):31–46.
Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020 Apr 2;382(14):1331-1342.doi: 10.1056/NEJMoa1914347
Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL001): a multicentre seamless design study. Lancet 2020 Sep 19;396(10254):839-852. Doi:10.1016/S0140-6736(20)31366-0. Epub 2020Sep 1.
RCP Kymriah : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kymriah-epar-product-information_fr.pdf
RCP Yescarta : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/yescarta-epar-product-information_fr.pdf
RCP Tecartus : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecartus-epar-product-information_en.pdf